Vitamin K-Transport in urämisch veränderten Lipoproteinen

Aachen (2020) [Doktorarbeit]

Seite(n): 60 Seiten : Illustrationen

Kurzfassung

Hämodialysepatienten haben im Vergleich zur nierengesunden Normalbevölkerung ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Eine der wichtigsten Ursachen für das gesteigerte Risiko kardiovaskulärer Ereignisse ist die akzelerierte kardiovaskuläre Kalzifikation. Die Ursachen für eine beschleunigte und ausgedehnte Gefäßverkalkung im Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz und insbesondere im Rahmen der Hämodialyse-Behandlung sind nicht vollständig aufgeklärt, jedoch weiß man heute, dass das im Gefäßendothel gebildete Matrix-Gla-Protein (MGP), welches Vitamin K-abhängig aktiviert wird, ein wichtiger Inhibitor der Kalzifikation ist. In der Vergangenheit konnte bereits gezeigt werden, dass bei Hämodialysepatienten ein subklinisches Vitamin K-Defizit vorliegt. Ziel unserer Studie war es nun, den Transport dreier verschiedener Isotypen von Vitamin K zu untersuchen (Vitamin K1, MK-4 und MK-7) und zwischen Nierengesunden und Hämodialysepatienten zu vergleichen, um unsere Hypothese zu überprüfen, dass bei Hämodialysepatienten eine Transportstörung von Vitamin K in Lipoproteinen besteht. Eine Beeinträchtigung des Vitamin K-Transports in Lipoproteinen im Rahmen einer Urämie könnte zu einer gestörten Aktivierung von MGP und somit zu einer beschleunigten vaskulären Kalzifikation beitragen. Hierzu nahmen 7 nierengesunde Probanden und 10 Hämodialysepatienten nach einer initialen Blutentnahme (0h), zum Frühstück eine Tablette eines Vitamin K Präparates (Vitamin K-Komplex) gemeinsam mit einem Croissant und einem Orangensaft ein. Nach einer (1h), drei (3h) und sechs Stunden (6h) erfolgte jeweils eine Blutentnahme. Mittels Ultrazentrifugation trennten wir das Serum in die einzelnen Lipoproteinfraktionen (Triglycerid-reiche Fraktion (TGRLP), LDL und HDL) auf und bestimmten die Konzentrationen der einzelnen K-Vitamine in den Lipoproteinfraktionen mittels UV-Detektion nach weiterer Aufreinigung mittels High performance liquid chromatography (HPLC).Unsere Untersuchung zeigte, dass der MK-4-Gehalt im LDL und HDL der Hämodialysepatienten nach 3 und nach 6 Stunden im Vergleich zum Ausgangswert signifikant angestiegen war, während die Konzentrationen von MK-4 in den Lipoproteinen der nierengesunden Probanden weitestgehend konstant blieben. Bezüglich des Transportes von MK-7 in Lipoproteinen konnten wir zeigen, dass der prozentuale Anteil von HDL am Gesamttransport von MK-7 beim Nierengesunden nach Vitamin K-Einnahme anstieg und nach etwas mehr als einer Stunde den Großteil des MK-7-Transportes ausmachte. Dieser Anstieg blieb in der Gruppe der Hämodialysepatienten aus, sodass in dieser Gruppe LDL über den gesamten Untersuchungszeitraum den Großteil des MK-7 transportierte. Darüber hinaus stellten wir fest, dass auch die Konzentration von MK-7 in HDL nach der Vitamin K-Einnahme deutlich anstieg, während dieser Anstieg im HDL der niereninsuffizienten Patientenpopulation ausblieb. Zusammenfassend zeigte unsere Studie also, dass im Serum von Hämodialysepatienten scheinbar eine Transportstörung von HDL für MK-7 besteht. Dieses Ergebnis ist von großer Relevanz, da die Menachinone (K2-Vitamine), zu denen auch MK-7 zählt, für die Aktivierung von MGP und somit die Prävention vaskulärer Kalzifikation besonders relevant sind. Eine Transportstörung in Lipoproteinen Hämodialyse-pflichtiger Patienten könnte einen entscheidenden Beitrag zur Aufklärung des Pathomechanismus der akzelerierten Kalzifikation von Arterien von Hämodialysepatienten leisten. Ebenso wirft dieser Befund die Frage nach einer Vitamin K-Substitution auf. Bevor jedoch therapeutische Schlussfolgerungen gezogen werden können, ist es im nächsten Schritt wichtig, den von uns gemachten phänomenologischen Beschreibungen entsprechende mechanistische Erklärungen zuzuordnen, d.h. die Ursache der Transportstörung auf molekularer Ebene aufzuklären.

Autorinnen und Autoren

Autorinnen und Autoren

Schreibing, Felix

Gutachterinnen und Gutachter

Floege, Jürgen
Jankowski, Joachim

Identifikationsnummern

  • REPORT NUMBER: RWTH-2020-02378